Вперше актор з'явився на екрані у п'ятирічному віці під час телешоу свого батька – журналіста, політика та телеведучого на телеканалі «American Movie Classics». Джордж Клуні не завжди мріяв бути актором і зрозумів, що кіно - це саме те, що йому потрібно лише після участі в провальному фільмі свого брата Мігеля Форреа, який навіть не вийшов на екрани. Популярність прийшла до юного актора разом із пропозицією знятися в телевізійному серіалі "Швидка допомога", який згодом приніс актору світову популярність. Далі були ролі у фільмах "Від заходу сонця до світанку", "Один прекрасний день", "Миротворець", в якому Клуні зіграв з Ніколь Кідман.
Джордж був зіркою багатьох голлівудських фільмів, серед яких «Ідеальний шторм», «О, де ж ти, брат?», «Діти шпигунів. У 2001 році стартували зйомки фільму &lquo;Одинадцять друзів Оушена», який досі залишається найкомерційніше успішним у кар'єрі Клуні. Незабаром вийшли два сиквела кінолети, в яких, як і в першій частині фільму, головні ролі зіграли Джордж Клуні, Бред Пітт, Метт Деймон.
Найбільш успішною та відомою режисерською роботою Клуні є політичний трилер «Березні іди», який увійшов до списку кращих фільмів 2011 року і приніс актору чергову номінацію на «Оскар».
Незважаючи на те, що актор виріс і жив у достатку, у його житті були важкі періоди. Однак актор ніколи не опускав руки і завжди знаходив можливість працювати та забезпечувати себе. Свого часу Клуні торгував страховими полісами, працював шофером у своєї тітки, розвантажував вагони, працював помічником кухаря у ресторані та навіть розважав людей у торговому центрі.
Джордж любить розіграші. Так, замість офіційної пропозиції про зйомки у фільмі «11 друзів Оушена» актриса Джулія Робертс отримала від друга конверт із 20-доларовою купюрою та запискою «Ходять чутки, що твоя роль коштує двадцятку» (такса актриси за фільм — $20 млн.).
Клуні був одружений з Талією Белсам. Незважаючи на численні романи з актрисами Рене Зеллвегер, Келлі Престон, Джулією Робертс, моделями Сінді Кроуфорд та Елізабет Каналіс, спортсменкою Стейсі Кейблер, Джордж тривалий час залишався затятим холостяком і не збирався пов'язувати себе шлюбом. Ніколь Кідман і Мішель Пфайффер свого часу посперечалися (на 15 тисяч доларів кожна), що до сорока років Клуні одружується і мати дітей.
27 вересня 2014 року це, нарешті, сталося: Джордж Клуні одружився з відомим адвокатом Амаль Аламуддін. 6 червня 2017 року у подружжя народилися діти-двійнята — дочка Елла та син Олександр.
У листопаді 2017 року Джордж Клуні повідомив про завершення акторської кар'єри. Актор зізнався, що наразі головне в його житті — сім'я, і вона забирає практично весь вільний час.
